Generalmente se acepta que los factores medioambientales también pueden interpretar un papel en el comienzo de la esclerosis múltiple. La comunidad médica reconoce que la EM es más común en las poblaciones de países situados más lejos del ecuador. En Canadá y en los países del norte de Europa (particularmente en Escandinavia y Escocia, por ejemplo), existe una incidencia alta de EM, que puede reflejar una susceptibilidad específica en esas poblaciones.
Es probable que la EM constituya un resultado de factores tanto genéticos como ambientales. Una persona nacida con susceptibilidad genética, que también está en contacto con un factor medioambiental desconocido, experimenta riesgo de activación de una respuesta autoinmune, como la EM.